综述：胶原性胃炎：一种罕见的免疫介导性胃病在儿童和成人表型中的当前理解——从发病机制到治疗策略

　　胶原性胃炎（CG）是一种罕见的慢性炎症性疾病，组织学上定义为亚上皮胶原带超过10 μm，伴固有层慢性炎症浸润。1989年首次描述，CG呈现显著的年龄分层二分法。儿童表型以难治性缺铁性贫血和慢性腹痛为主，疾病通常局限于胃。成人表型以慢性水样腹泻为主，常与胶原性结

　　胶原性胃炎（CG）是一种罕见的慢性炎症性疾病，组织学上定义为亚上皮胶原带超过10 μm，伴固有层慢性炎症浸润。1989年首次描述，CG呈现显著的年龄分层二分法。儿童表型以难治性缺铁性贫血和慢性腹痛为主，疾病通常局限于胃。成人表型以慢性水样腹泻为主，常与胶原性结肠炎共存，作为更广泛的胶原性胃肠病谱的一部分。发病机制被广泛认为是免疫介导的。与自身免疫性疾病存在强烈关联，包括乳糜泻、常见变异型免疫缺陷病（CVID）和系统性红斑狼疮（SLE）。最近的基因表达和单细胞研究在胃组织中识别出混合的T辅助细胞1型（Th1）和T辅助细胞2型（Th2）细胞因子谱，以及α4β7介导的活化CD4

　　T细胞的黏膜归巢，提示复杂的免疫失调而非胶原生物合成的原发性疾病。涉及的触发因素包括某些药物——特别是奥美沙坦——以及更推测性的感染因子；单例病例报告增加了Epstein-Barr病毒（EBV）再激活的可能性。一项单一的蛋白质组学研究识别出表皮生长因子（EGF）表达降低作为候选生物标志物，提示黏膜修复受损，尽管需要进一步验证。诊断需要高度临床怀疑，并依赖于多部位胃活检的组织病理学检查，因为内镜表现从正常黏膜到特征性结节状模式不等。管理是经验性和个体化的：质子泵抑制剂（PPIs）和铁剂补充的症状支持，局部靶向布地奈德的抗炎治疗，特定患者的饮食干预，以及新兴的机制靶向方法包括α4β7阻断。本叙述性综述综合了1989年至2025年8月31日期间发表的101篇文章，描述了约730例经组织病理学证实的CG病例（≈40%儿童，≈60%成人；总体女男比≈2.1:1）。重复发现与基于单篇报告的结果在整个综述中加以区分，初步观察被明确标记为假设生成。

　　胶原性胃炎（CG）是胃肠道慢性炎症性疾病谱中的罕见实体，1989年首次描述，组织病理学上以亚上皮胶原带增厚（>

　　10 μm）和固有层慢性炎症浸润为特征。CG属于胶原性胃肠病家族，可累及结肠（胶原性结肠炎）、小肠（胶原性 sprue）和回肠（胶原性回肠炎），其中胶原性结肠炎最常见。临床上呈现显著的年龄分层二分法：儿童和青少年以难治性缺铁性贫血和持续性腹痛为主，成人以慢性水样腹泻为主，常与胶原性结肠炎重叠。发病机制尚不完全清楚，但免疫介导机制被认为是核心，与乳糜泻、常见变异型免疫缺陷病（CVID）和系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病强烈相关。外部触发因素包括某些药物（如奥美沙坦）和推测的感染因子。确诊依赖胃活检的组织病理学检查，管理基于经验，包括质子泵抑制剂（PPIs）、铁剂补充、抗炎和免疫调节治疗。本综述旨在整合最新的免疫学、单细胞转录组学和治疗进展。

　　本文为非系统性叙述性综述，遵循SANRA指南。由于现有证据以个体病例报告、小病例系列和中等规模回顾性队列为主，作者采用叙述性格式。检索PubMed、SCOPUS、Web of Science和Google Scholar，时间范围从1989年至2025年8月31日。检索词包括“collagenous gastritis”、“microscopic gastritis”、“subepithelial collagen band”等，经作者共识筛选出101篇文献，包括73例单病例报告、14个小病例系列、13个回顾性或注册队列研究及1个系统范围综述。共综合约730例经组织病理学证实的CG病例，其中儿童约295例（40%），成人约435例（60%），总体女男比约为2.1:1。中位诊断年龄约32岁，呈现双峰分布：第一峰在第二十年，以儿童表型为主；第二峰在≥60岁，以成人表型为主。综述中区分了多队列重复发现与单病例报告或未重复研究的机制性主张。

　　CG的诊断必需特征包括：亚上皮胶原带厚度>

　　10 μm，固有层慢性炎症浸润（以淋巴浆细胞为主，伴可变嗜酸性粒细胞成分），以及胶原基质内毛细血管、成纤维细胞和炎症细胞的嵌顿（称为“trapillaries”）。正常亚上皮胶原层厚度约0.30–2.81 μm，CG中平均带厚27–37 μm，最大可达225 μm。分布呈弥漫性或胃体为主。胶原带形态不规则，呈锯齿状深层边缘，嵌顿的扩张毛细血管（trapillaries）是特征性超微结构标志。Masson三色染色阳性且刚果红染色阴性可排除淀粉样变性。免疫组化显示胶原带内IV型胶原阴性，III型和VI型胶原及tenascin阳性，提示该沉积为慢性炎症后修复反应失调的结果，而非胶原生物合成的原发性疾病。

　　亚上皮胶原沉积在厚度和分布上呈异质性，弥漫性或斑片状。胶原带厚度与活检部位相关而非疾病严重程度，强调多部位活检的重要性。基底膜内IV型胶原缺失，而III型、VI型胶原和tenascin-C阳性，符合活化肌成纤维细胞分泌的特征，进一步支持修复反应失调。

　　固有层内密集的淋巴细胞、浆细胞及可变嗜酸性粒细胞浸润。部分病例嗜酸性粒细胞显著，可误诊为嗜酸性胃炎。电镜下可见嵌顿的嗜酸性粒细胞和肥大细胞脱颗粒，提示持续释放炎症介质。表面上皮受损，表现为脱落、扁平化、黏液减少及细胞间隙增宽。上皮内淋巴细胞增多常见。组织学上，CG可分为三个亚型：嗜酸性粒细胞丰富型、淋巴细胞性胃炎样型和萎缩型，其中萎缩型最常见，常与孤立性胃受累、治疗难治性和罕见进展至肠上皮化生或异型增生相关。

　　CG严格指局限于胃黏膜的亚上皮胶原沉积（>

　　10 μm）。胶原性胃肠炎累及两个或多个连续解剖节段（如胃、十二指肠、小肠或结肠）。孤立性CG在儿童中占主导，表现为难治性缺铁性贫血和腹痛；胶原性胃肠炎在成人中更常见，表现为慢性腹泻、吸收不良和体重减轻。胶原性结肠炎常显示弥漫、连续、均匀的胶原带，而CG呈斑片、异质性分布，且III型和VI型胶原染色模式可变。

　　详细组织病理学评估对于区分CG与其他胃病至关重要。一项单一蛋白质组学和免疫测定研究报道，CG患者血清中表皮生长因子（EGF）表达降低，提示其作为候选生物标志物的可能性，但需进一步验证。

　　主要假设为免疫失调驱动疾病，基于与自身免疫性疾病的强烈临床关联、炎症浸润的淋巴浆细胞和嗜酸性粒细胞特征、局部细胞因子和细胞谱，以及免疫调节治疗的部分反应。发病机制分为三个阶段：(a) 启动阶段：药物或病毒等触发因素诱导上皮应激，释放损伤相关分子模式（DAMPs），内皮细胞上调MAdCAM-1，循环T细胞表达α4β7整合素，促进选择性外渗至胃黏膜。(b) 免疫失调阶段：浸润CD4+T细胞极化为Th1和Th2亚群，Th1分泌IFN-γ、TNF-α/β和IL-2导致上皮损伤和壁细胞破坏，Th2分泌IL-4、IL-5、IL-13募集嗜酸性粒细胞，后者释放TGF-β1激活成纤维细胞为肌成纤维细胞，产生过量胶原。同时，EGF缺乏削弱修复能力。(c) 纤维化和组织重塑阶段：进行性纤维化形成诊断性胶原带（>

　　10–27 μm），由III/VI型胶原和tenascin-C组成，增厚的胶原带将上皮与毛细血管分离，导致缺血缺氧，形成自我维持的损伤-纤维化循环。

　　CG与多种自身免疫性和免疫介导疾病相关，包括乳糜泻、淋巴细胞性胃炎、自身免疫性胃炎、显微镜下结肠炎、桥本甲状腺炎、1型糖尿病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病、白塞病、银屑病等。在儿童系列中，60%显示自身免疫倾向，53%携带HLA-DQ2或HLA-DQ8单倍型。

　　局部黏膜环境分析显示Th1和Th2相关细胞因子同时上调，提示混合型炎症模式。TGFB1、MMP3和MMP9上调，而TIMP1无代偿性增加，导致细胞外基质转向净胶原沉积。肌成纤维细胞是异常胶原的主要来源，其与受损上皮、Th1/Th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嵌顿毛细血管形成串扰。单细胞转录组研究显示，CG黏膜中成纤维细胞表达高水平的纤维胶原基因（如COL6A3），CD4+T细胞高表达ITGA4（编码整合素α4），提示α4β7–MAdCAM-1轴参与致病淋巴细胞归巢。嗜酸性粒细胞脱颗粒在CG中常见，但eotaxin-3（CCL26）未上调，提示嗜酸性粒细胞募集独立于eotaxin-3途径。EGF减少可能通过影响胶原酶活性和胶原基因转录促进沉积，但尚需验证。

　　除免疫模型外，损伤-修复假说认为胶原带反映损伤后纤维化重塑，tenascin阳性支持此观点。超敏反应驱动机制也提出，与胶原性结肠炎中组胺含量增加类似。嗜酸性粒细胞进展假说认为，部分病例可从慢性非活动性胃炎经嗜酸性胃炎进展至CG，一项成人病例系列显示所有患者同时符合CG和嗜酸性胃炎诊断标准，提示两者可能存在于同一谱系中。

　　综合模型提出：免疫损伤或超敏反应在易感个体中作为候选病因因素，引发炎症和微小损伤，细胞因子激活间充质细胞并沉积细胞外基质，增厚的胶原板包裹炎症部位，导致血管受压、缺血缺氧，进一步加重损伤。儿童发病通常为孤立性胃受累，嗜酸性粒细胞丰富，Th2成分突出，可能与环境过敏原或食物抗原驱动相关；成人发病更常为多节段胶原性胃肠病，伴有自身免疫合并症，萎缩性组织学模式更常见，ITGA4上调提示α4β7介导的淋巴细胞归巢发挥作用。两种表型是否为同一疾病的不同阶段或不同实体尚需纵向队列数据。

　　药物如奥美沙坦、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（文拉法辛、度洛西汀）可触发CG。感染因子方面，幽门螺杆菌（H. pylori）通常阴性，且根除治疗无一致获益。单例病例报告提示EBV再激活可能参与CG复发，但缺乏因果证据，需进一步研究。

　　CG患病率约为每10万上消化道内镜检查13例，无显著种族倾向。呈现双峰年龄分布：第一峰60岁，女男比约1.6–4:1。临床表现各异，常见症状为贫血（61.4%）、腹部不适（60.5%）、腹泻（25.3%）和恶心呕吐（23.0%）。贫血机制包括低度胃肠道失血、胃酸过少导致铁吸收障碍。

　　儿童表型以腹痛和严重贫血为主，胶原沉积通常限于胃黏膜。贫血常为难治性，需口服或静脉铁剂。病例报告显示内镜下胃黏膜结节状改变，病程慢性，症状可持续数年。诊断常延迟。

　　成人表型以慢性水样腹泻和体重减轻为主，常伴胶原性结肠炎，与系统性免疫介导疾病（如干燥综合征、自身免疫性甲状腺炎）关系更密切。贫血也可出现，但无儿童典型。成人CG常作为更广泛胶原性胃肠病的一部分。

　　严重并发症包括显著胃肠道出血（如Dieulafoy样溃疡、出血性休克）、胃穿孔、全身水肿（蛋白丢失）及罕见进展至EBV阳性胃癌（单例报告）。

　　CG可孤立存在，也可作为多节段胶原性胃肠病的一部分，最常见与胶原性结肠炎共存。还可累及十二指肠（胶原性十二指肠炎）、小肠（胶原性 sprue）甚至全胃肠道。孤立性CG预后通常较好，而胶原性 sprue 可能与恶性转化相关。

　　诊断需依赖多部位胃活检的组织病理学检查，内镜表现从正常到特征性结节状不等。

　　临床怀疑是起点，尤其儿童难治性缺铁性贫血和腹痛，成人慢性水样腹泻伴自身免疫合并症。内镜下最特征性改变为弥漫性或斑片状结节状黏膜（“鹅卵石”或“马赛克”样），发生率约53%–80%。结节为残留正常黏膜，胶原带集中于结节间凹陷区，因此活检应针对凹陷区。正常黏膜不排除诊断，需多部位活检。

　　实验室检查显示小细胞低色素性贫血，铁蛋白降低。血清胃蛋白酶原I、胃蛋白酶原II及胃泌素-17可作为候选非侵入性指标，但尚未常规应用。

　　鉴别诊断包括幽门螺杆菌胃炎、嗜酸性胃炎、自身免疫性胃炎、乳糜泻、淋巴细胞性胃炎和胃淀粉样变性。关键鉴别特征为亚上皮胶原带>

　　10 μm及trapillaries的存在。

　　自然病程不完整，通常为慢性持续。儿童病例胶原沉积可多年不变，但贫血可管理。长期随访显示部分病例胶原带增厚，部分消失，部分进展至萎缩、肠上皮化生、内分泌PG电子细胞增生，甚至异型增生。一项12年随访显示萎缩型CG进展至异型增生，另一例8年随访出现EBV阳性胃癌。萎缩型CG是恶性转化的潜在风险，建议优先监测。

　　治疗挑战包括缺乏统一方案，目标为缓解症状、纠正贫血和诱导组织学缓解，但多数干预仅改善症状，组织学改善有限。

　　基于回顾性数据，常用治疗包括铁剂（42%）、PPIs（30.7%）、泼尼松（9.1%）和布地奈德（6.8%），总体临PG电子床改善率64.2%。治疗阶梯：一线为口服或静脉铁剂和PPIs，二线为局部靶向布地奈德（开胶囊或复合制剂），三线为免疫调节剂（如硫唑嘌呤）或生物制剂（如维多珠单抗，靶向α4β7整合素）。饮食干预包括无麸质饮食（仅限乳糜泻重叠病例）和多食物消除饮食（儿童难治性病例）。

　　PPIs作为一线症状治疗，临床反应率约80%–86%，但组织学改善

　　<25%。铁剂补充可纠正贫血，但复发率高（93%），且口服铁剂可能加重胃黏膜损伤，必要时换用静脉铁剂（如羧基麦芽糖铁）。

　　布地奈德在开放标签研究中显示89%临床完全或部分缓解，88%组织学改善。泼尼松可用于诱导缓解。维多珠单抗（α4β7阻断剂）在难治性病例中成功应用，机制上得到单细胞转录组学支持。

　　无麸质饮食在部分儿童病例中改善症状，但组织学罕见改善。多食物消除饮食（牛奶、鸡蛋、大豆、麸质等）在难治性萎缩型病例中实现临床缓解，但组织学无改善。

　　幽门螺杆菌在CG中患病率与背景人群相似，根除治疗无一致获益，不建议作为CG定向治疗，但若合并感染，应基于标准指征进行根除。

　　对于胃体为主的萎缩型CG，建议每2–3年进行上消化道内镜及定位活检，以监测异型增生或神经内分泌细胞增生。非萎缩型、仅胃窦或短病程疾病不建议常规监测。

　　CG是一种组织学定义的免疫介导性胃病，呈现年龄分层表型：儿童表型以难治性缺铁性贫血和腹痛为主，成人表型以慢性腹泻和自身免疫合并症为主。最新免疫学和单细胞数据揭示混合Th1/Th2细胞因子谱、嗜酸性粒细胞驱动的TGF-β1信号及α4β7介导的CD4

　　T细胞归巢。管理仍经验性，一线为PPIs和肠外铁剂，二线为布地奈德，三线为维多珠单抗。胃体萎缩型需考虑内镜监测。未来研究重点包括EGF缺乏的作用、EBV再激活的贡献、多中心注册及前瞻性机制靶向治疗评估。